Una via alterata in Alzheimer e Sclerosi
Tuberosa
DIANE
RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 04 novembre
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Molte malattie neurologiche e psichiatriche
presentano sintomi comuni, nonostante differenze sostanziali in termini di
eziologia, patogenesi, fisiopatologia, evoluzione clinica e prognosi. La
terapia medica è tradizionalmente concepita in base all’identità nosografica del
processo patologico a cui è riferita la diagnosi, e dunque le prescrizioni
mediche sono orientate dalla concezione che si ha della malattia e non rivolte
ai singoli sintomi. Questo approccio è scientificamente giustificato e sicuramente
razionale, perché isolare i sintomi dal contesto del processo per curarli
ignorando il quadro patologico complessivo potrebbe causare danni anziché
benefici al paziente. Tuttavia, accade che segni e sintomi non caratteristici
di un quadro nosografico, non necessari alla diagnosi e poco studiati in
relazione all’eziopatogenesi vengano trascurati in sede di prescrizione
terapeutica.
Recentemente, l’indagine genetica, neurochimica e
molecolare delle patologie ha evidenziato la possibilità di alterazione comune
di meccanismi in disturbi dall’eziopatogenesi differente e, lo studio di
farmaci concepiti per correggere queste alterazioni, sta aprendo nuove
prospettive. Farmaci concepiti per correggere in modo mirato un meccanismo
molecolare responsabile di un sintomo comune a processi patologici diversi potranno
essere prescritti senza timore, ponendo rimedio a questo difetto terapeutico.
A questo filone di ricerca appartiene uno studio di
Farr Niere e collaboratori che ha identificato un’espressione molecolare
aberrante di RBP DJ-1 che rende ipoattivi i canali del Ca2+ Tipo-L
nei dendriti dei neuroni cerebrali, tanto in una demenza neurodegenerativa,
quale la malattia di Alzheimer, quanto in una facomatosi eredo-familiare autosomica
dominante, come la sclerosi tuberosa di Bourneville.
(Niere
F., et al., Aberrant DJ-1 expression underlies L-type calcium channel
hypoactivity in dendrites in tuberous sclerosis complex and Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2301534120, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Physiology and Pharmacology, Wake Forest
University, School of Medicine, Winston-Salem, NC (USA); Department of Biology,
North Carolina Agricultural and Technical State University, Greensboro, NC (USA);
Department of Internal Medicine, Gerontology and Geriatric Medicine, Wake Forest
University, School of Medicine, Winston-Salem, NC (USA); Wake Forest Alzheimer’s
Disease Research Center, Wake Forest University, School of Medicine, Winston-Salem,
NC (USA); Department of Laboratory Medicine and Pathology, University of
Washington, Seattle, WA (USA).
La disfunzione dei canali del Ca2+
regolati dal voltaggio di Tipo L (L-VGCC, da L-type
voltage gated calcium channels) è presente
in molte malattie neurologiche e psichiatriche, e questi canali sono un
bersaglio comune a molti farmaci correntemente prescritti; tuttavia, non si sa
se i meccanismi molecolari che causano la disfunzione dei canali ionici L-VGCC siano
diversi o identici in malattie differenti.
È importante ricordare che i canali L-VGCC integrano
i segnali sinaptici per facilitare un gran numero di meccanismi cellulari, ma i
processi che regolano la densità di questi canali ionici sono ancora poco
studiati. Farr Niere e collaboratori riportano che nei modelli sperimentali di malattie
con una segnalazione mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1)
iperattiva, i deficit di attività dei canali L-VGCC dei dendriti sono associati
ad aumentata espressione di una proteina RBP (RNA-binding protein) associata
a parkinsonismo, una deglicasi: DJ-1.
Le proteine hub, quelle che coordinano l’espressione
di proteine che mediano specifiche funzioni cellulari, possono essere
de-regolate in una grande varietà di processi patologici. Farr Niere e
collaboratori dimostrano che la RBP DJ-1 controlla l’attività dei canali del Ca2+
L-VGCC, attraverso l’espressione della sua subunità α Cav1.2 e
della subunità ausiliaria α2δ2. In particolare, DJ-1 lega l’mRNA
codificante queste subunità e ne reprime la traduzione soltanto negli stati
patologici, e specificamente in modelli preclinici della sclerosi tuberosa
o complesso della sclerosi tuberosa (TSC) e nella malattia di Alzheimer
(AD).
Coerentemente con questo comportamento patologico di
DJ-1, la repressione della sintesi proteica mediata da DJ-1 di Cav1.2/α2δ2
nei dendriti è esagerata nei modelli murini di TSC e AD, con conseguente
deficit dell’attività del Ca2+ dei canali L-VGCC nelle
arborizzazioni dendritiche dei neuroni cerebrali dei topi-modello delle due
malattie.
La scoperta dell’attività di L-VGCC regolata da DJ-1
nei dendriti della malattia di Alzheimer e del complesso della sclerosi
tuberosa indica l’esistenza di una via di segnalazione comune alterata, che può
essere eletta a bersaglio farmacologico nelle “mTORopatie” cliniche.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-04 novembre 2023
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